居家适老化改造生活里不再“磕磕碰碰”

2014-4-14

都已四月份了,介绍

FDA2013

年批准

27

个品种的文章很多,这里就不赘述了。下表做一简单总结。

仅指突破治疗

(breakthroughtherapy)

和快速审批

(fasttrack)

两种模式,不讨论优先审查

(priorityreview)

和加速批准

(acceleratedapproval)

。

不难看出,最大头其实不在

FirstinClass

而是在

MeToo

15+2

个)和孤儿药

8+2

个)。

9

个

FirstinClass

也要大打折扣。

4

个是孤儿药,受益人群非常有限,两个是半个孤儿药,也是非常小众的患者群体,略大于

20w

(比如美国多发性硬化症患者大约

40w

。而剩下三个

FirstinClass

其中一个是赫赛汀的抗体化合物耦连药,其实本质类

MeToo

的生物药,最后就剩下俩,第一位的治疗

II

型糖尿病的

SGL1

的抑制剂

Invokana

以及抗

HCV

以及

HIV+HCV

共感染的

Sovaldi

。

再来看

15

个

MeToo

4

个是孤儿药,

4

个是大病种的复方,

1

个前药(可看作原药的增强版,效果应该一致到略好),

1

个新适应症开发(药是一样的)。还有

5

个是比较结结实实的在升级药物结构的。再次验证我前文所说,

MeToo

才是王道。

还有三个是诊断试剂,其中俩也是类似

MeToo

的,略过。

另外肿瘤药的开发有个很变态的趋势,今年有

1

个

FirstinClass

和

1

个

MeToo

是针对突变性的某个肿瘤的亚种来做的,结果变成孤儿药,进入快速审批,享受优惠条件,实在是妙。太取巧了。

由于前文说了

MeToo

现在我来谈谈孤儿药。

经济可行的注册上市策略：从孤儿药到扩大适应症。

孤儿药是一个欧美医药产业引进的概念。原文是

OrphanDrug

被直译为中文的孤儿药,其针对的是孤儿病或者说罕见病,目前,中国并没有一个官方的明确的罕见病定义,也没有一个明确的数字(发病率)来划分罕见病和普通病,但在药品注册管理办法的第三十二条、以及新药注册特殊审批管理规定中,有提及罕见病、特殊病种等情况,可减免临床试验例数。但两者均无对罕见病有具体的界定。

由于某一疾病的发病率跟人种、遗传背景、地域有着密切关系,因此某个地方或者某个特定群体被视为罕见病的疾病,在别的地方却可能很常见。世界卫生组织

WHO

将罕见病定义为患病人数占总人口

0.65‰-1‰

的疾病,常见的有白血病、地中海贫血、血友病、苯丙酮尿症、白化病、法布瑞病、成骨不全症、戈谢病等,绝大多数(有报道说是

80%

罕见病是遗传病,因此,即使病人在出生后不出现症状,也会伴随病人一生。很多罕见病在病人婴幼儿时期就出现症状,大约

30%

罕见病儿童在

5

岁前病逝。

在美国,罕见病是指受影响病人在

20

万人(限于美国)之下的疾病,而欧盟的定义则是发病率在万分之五的病(该定义并不局限于欧盟内部,包括世界其他地区),而据统计,美国

47%

的罕见病的病人人数少于

2

万

5

千人。研究表明,大约十分之一的美国人患有罕见病。据估计,在美国和欧洲,共有超过

5

千

5

百万人患用罕见病,而中国总人口远超过美国和欧洲的人口总和,因此推断中国可能有超过

1

千万罕见病患者。

目前,美国

FDA

认可

6000

种罕见病,欧盟版

FDA

即

EMA(EuropeanMedicinesAgency)

认可

8000

种罕见病。自从

1983

年美国国会通过孤儿药法案以来,美国

FDA

已经批准约

350

种孤儿药(包括生物药)用于治疗大约

200

种罕见病。所以即使是在美国,绝大多数罕见病迄今仍然是无药可治,但这也显示孤儿药还有很大的市场空间。

由于孤儿药由于受众非常小,潜在市场小,药企原本对研发这类药缺乏兴趣。然而,随着欧美各国对孤儿药审批给予了众多的优惠政策,鼓励药企研发生产孤儿药。以美国为例,美国在

1983

年通过了一项法案,名为孤儿药法案

OrphanDrugAct

简称

ODA

,其主要内容和对孤儿药的研发的促进主要表现在：

1)

联邦政府对药企在孤儿药的研发经费退税(最高可达

50%

,以及相关竞争性联邦经费支持；

2)

增强专利和孤儿药市场化保护；

3)

快速审批程序；

4)

规模更小的临床实验。

由于在新药研发中,据统计,超过

6

成的开销是在临床实验上,有的甚至高达

8

成。除了研发金额庞大,所需的临床人数也是一个很困扰药品研发机构的难题。尤其

III

期临床,可能涉及多达一千至数千病人(对于罕见病这个是不可能的),周期长达

5

年以上。而许多研发过程中的药就是死在最后这个关口上,也意味着此前数以亿美元计的前期投资都打了水漂。所以,新药研发不但周期长(一般

8-10

年),风险也很高。

而孤儿药研发风险则大大降低,不但研发过程中可以得到联邦经费支持,临床实验阶段的开销也大大降低。有的孤儿药,即使是在

3

期临床阶段只有几十个病人也最终批准上市了

因为适应症是罕见病不可能集结数千病例

。并且,孤儿药一般定价都很高,一般每个病人需要花费

20

万到

50

万美元。而美国的商业保险公司也愿意为此买单,在欧洲的情况也类似,这类药品虽然价高,但是患病率很低。在一个大的投保人群基数中,该风险将讲的非常低,很容易进入医保目录。

另外,孤儿药不仅容易进入医保,也是由于有医保的覆盖,其定价基本都是向天价看齐的。目前的最高记录是单次用药超过百万欧元。

2012

年,欧盟

EMA

批准了由荷兰一家生物技术公司

UniQure

研发的孤儿药

Glybera

(一个基于

AAV

腺病毒载体的基因治疗药物)。这种基因疗法药物主要适用于那些患有脂蛋白脂酶缺乏

(lipoproteinlipasedeficiency)

的患者,脂蛋白酯酶缺乏是一种极为罕见的遗传缺陷病(即罕见病)。这个药也是在中国之外(中国早在

2004

年已经批准了世界上第一个基因治疗药物今又生

Gendicine

用腺病毒载体搭载

P53

基因),第一个获批的基因治疗药物,具有里程碑意义。据公司报道说,每名患者的对

Glybera

的花费将高达

120

万欧元(约合

160

万美元),被称为是史上最贵的药,但是由于该药是一次性使用,和每年几十万美元,又要终身服药的其他孤儿药相比,总花费并不算最高。

所以孤儿药,对药企而言可谓是投资少,收益大。

2012

年,

FDA

批准的治疗囊性纤维化

CysticFibrosis

的

Kalydeco

被美国《福布斯》杂志视为

2012

年最重要的药。该药用于治疗囊性纤维化跨膜转导调节器

CFTR

基因发生了特定的

G551D

突变(即

CFTR

蛋白上的第

551

氨基酸

G

突变成了

D

,并且年龄

≥6

岁的罕见囊性纤维化

CF

的患者。该药需要每位病人花每年花费

29

万４千美元,且为终生服药。如果一名

CF

患者需要从

6

岁服用该药至

60

岁,单是药品开销将达到

1,587.6

万美元。

2011

年被赛诺菲以

200

亿美元并购的健赞

Genzyme

就是专门从事孤儿药研发生产的公司,

2010

年该公司为世界第三大生物公司,有

11,000

余名雇员,

2007

的营销收入为

38

亿美元。健赞目前有多种治疗多种罕见病的孤儿药,其中最为著名的就是治疗戈谢病的的孤儿药

—Cerezyme,

该药是健赞公司最赚钱的药,占其年销售额的三分之一,超过

10

亿美元。健赞公司曾于

1999

年开始与中国政府合作向患者赠送该药。最终该药物在

2008

年底通过审批正式在中国上市。

戈谢病

(GuacherDisease)

是因溶酶体内的酸性

β-

葡萄糖苷酶

(acidβ-glucosidase)

又称葡萄糖脑苷脂酶

(glucocerebrosidase

GC)

缺陷致病,使葡萄糖脑苷脂贮积在各器官的单核巨噬细胞系统中,形成

GaucherCell

(戈谢细胞)。常表现为多系统的脂质沉积,累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统。据估计,戈谢病在中国的发病率在

1/200,000

～

1/500,000

。尽管孤儿药不大可能成为销售额高达上百亿美元的重磅药,但是在这个重磅药时代即将结束的时候,孤儿药显然即使对跨国制药巨头们而言,将成为争夺的下一个战场。

跨国制药巨头以及制药行业对孤儿药的追捧直接反应在已经批准上市的孤儿药的数目上。在美国的孤儿药法案实施前,即

1983

年前,

FDA

批准的所有新药中,总共只有

38

种是用来治疗罕见病的,而该孤儿药法案通过以后,从

1983

年

1

月到

2004

年,共有

1129

种不同的化合物或生物制品以孤儿药审批途径进入临床实验,最终有

249

种孤儿药被批准上市。

截至

2013

年

4

月,美国共有

377

种孤儿药被

FDA

批准。

2012

年

FDA

共批准了

39

种新药,其中,孤儿药为

13

种,占了

33%

事实上,在过去

6

年中,

FDA

批准的孤儿药所占比例为

33-37%

。

FDA

新药办公室主任

JohnJenkins

预测以后

FDA

批准的新药中孤儿药所占比例还会进一步增长。

由于孤儿药的受众很小,但用药又奇缺,因此各国政府在这个问题上有不同程度的优惠。以美国为例,孤儿药的上市不但享有快速审批通道,并且一旦上市就有

7

年的市场独占期(无论是否有有效的专利保护)。

对于制药公司,孤儿药的开发有两个显着的优势和一个潜在的利好因素。

首先孤儿药的治病机理往往是机理相对明确的病,如单基因疾病等,研发的时候容易确定靶点,有的放矢,成功率较高。据

FDA2011

年的一个关于罕见病和孤儿药介绍的文件记载,

4/5

的罕见病都是有相应的遗传背景的。

第二,由于受众很少,难以满足

III

期临床的病例要求,往往得以减免临床试验例数,从而可以加快注册进程和注册成本。

潜在的好处则是,孤儿药相比受众巨大的慢性病,更容易出于人道因素考虑,进入医保。因此,许多制药公司为了加快产品的上市,往往是从孤儿药做起,然后再扩大应用,开发多适应症。先上市,再谋求更大的利益。据汤姆逊路透的报告显示,

2000

年到

2010

年

10

年间,孤儿药的复合年增长率为

26%

高于普通药的

20%

。孤儿药大约占整个药物市场的

22%

即近四分之一。目前,全球孤儿药年销售额约

500

亿美元。

最高销售收入的孤儿药

值得一提的是,获益最多的孤儿药针对的是一些常见病(如肿瘤和血液病)中的一些亚型(实际上,在美国被

FDA

批准的

3

成

-4

成孤儿药都是肿瘤领域的)。如下表所示,目前全球最畅销的

10

种孤儿药主要都是治疗如肿瘤

(oncology)

和血液病

(hematology)

等看起来似乎常见的疾病的。事实上,

2013

年批准的

8

个孤儿药中有

5

个是治疗肿瘤(癌症)的的某个亚型,在

2012

年

FDA

批准的

13

种孤儿药中有

6

种是治疗肿瘤(癌症)的某个亚型,

2011

年,

11

种孤儿药中更有

7

种是肿瘤领域(癌症的某个亚型)的,并且其适应症在上市后不断扩大,创造的价值也越来越多。