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Cellectis又一款现货型CAR-T公布,治疗实体瘤首个临床前数据积极

发布者:十月南山 时间:2021-11-23 08:42

11月12日,UCAR-T 先驱、临床阶段基因编辑公司Cellectis在癌症免疫治疗学会(SITC)年会上宣布了靶向间皮素(Mesothelin,MSLN)治疗胰腺癌、间皮瘤的同种异体CAR-T细胞候选产品UCARTMESO的首个临床前数据。

MSLN是CAR-T细胞治疗实体瘤的一个潜力靶点,因为它在间皮瘤和胰腺癌中高度一致地表达。它在其他实体瘤(卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、三阴性乳腺癌)的亚群中也过度表达,而在健康细胞中适度表达,表明靶向MSLN可以进行安全有效的治疗。

UCARTMESO候选产品由用TALEN技术编码的mRNA编辑,以破坏TRAC、CD52和TGFBR2基因,并用重组慢病毒载体(rLV)体外转导以表达第二代靶向MSLN的CAR。这是同种异体CAR-T领域中第一个TALEN诱导的三重敲除候选产品。其作用如下:

1)TCRα基因敲除最小化GvHD的发生;2)CD52基因敲除可在阿仑单抗(一种可用于清淋的抗CD52单抗)存在下提高UCARTMESO的持久性;3)TGFβR2基因敲除保护UCARTMESO免受TGFβ的抑制作用。

由于TGFBR2(TGFβ受体)基因敲除,UCARTMESO在体外激活时可恢复IL2Rα上调,即使在富含TGFB1的培养基中也是如此,这有助于肿瘤中的免疫抑制微环境。

临床前数据表明,UCARTMESO在体外和体内对MSLN表达细胞系具有强大的活性,在胰腺癌和胸膜间皮瘤小鼠模型中具有体内活性。

具体来说,体外实验显示TGFβR2 敲除的MESOCAR-T细胞对H226细胞(一种表达MSLN并能产生TGFβ的间皮瘤细胞系)显示出体外细胞毒性活性。杀伤效果与CAR-T细胞的剂量成正比。

利用免疫缺陷间皮瘤模型小鼠评估TGFβR2 敲除的MESOCAR-T细胞的体内活性。结果显示:1)在所有接受CAR-T治疗的小鼠中观察到肿瘤消退(和生存率增加)。2)在研究结束时(第70天),3x106个CAR-T细胞的治疗剂量下几乎无法检测到肿瘤。

Cellectis免疫部高级副总裁Laurent Poirot博士指出:“总的来说,数据表明TGFBR2基因敲除为UCARTMESO提供了重要的额外特性,即尽管存在免疫抑制肿瘤微环境,但仍可能产生非常有效的治疗,并支持其治疗实体肿瘤的临床开发。”

Cellectis的数据发布之际,正是现货型CAR-T疗法面临困难的时期。上个月,美国FDA迫使该领域的领导者之一Allogene Therapeutics停止所有临床试验,原因是该公司发现其治疗淋巴瘤的抗CD19 CAR-T抗体ALLO-501A存在染色体异常,这与癌症风险增加有关。Allogene正与FDA合作解决这个问题。

然而,Allogene的困境逐渐波及到Cellectis,因为后者创造了用于制造ALLO-501A的TALEN基因编辑技术。TALEN技术是Cellectis管线的骨架,其股价也因Allogene的坏消息而下跌17%。去年夏天,Cellectis在其抗CS1同种异体CAR-T早期试验中一名患者心脏病发作并死亡后,其自身也受到了临床研究控制。11月控制解除,试验已经恢复。

不过,Cellectis首席执行官Andre Choulika上周在公司第三季度电话会议上对UCARTMESO的前景表示了信心。他称临床前研究的数据很吸引人,并建议UCARTMESO可以与其他疗法结合使用,以潜在地治疗更多不同类型的癌症。

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