联合干细胞基因治疗临床研究结果公布，渐冻人获治疗希望

肌萎缩侧索硬化，俗称渐冻人，是一种罕见的神经退行性疾病，发病率约为1.8 ~ 2/10万。主要临床表现为肌肉无力、肌肉萎缩、饮水后呛咳、吞咽困难等。随着患者肌肉逐渐变弱，涉及言语、吞咽和呼吸功能的下降，患者逐渐萎缩变弱，导致瘫痪，最终因吞咽困难或呼吸衰竭而死亡。病人的身体就像被渐冻人一样，所以被称为“渐冻人“。

ALS主要是由于脊髓和皮质的运动神经元死亡，通常在发病后3-5年内导致瘫痪和死亡。美国每年大约有5000名新的ALS患者。利鲁唑和依达拉奉是美国美国食品药品监督管理局批准的唯一ALS药物，但它们只能适度减缓疾病的进展。

星形胶质细胞的功能障碍可能与ALS的发病有关。通过细胞移植修复星形胶质细胞有望减轻运动神经元损伤，减缓ALS的进展。Clive N. Svendsen团队之前的研究表明，胶质细胞源性神经营养因子在人神经祖细胞中的稳定表达，可以促进神经祖细胞移植对运动神经元的修复。

Clive N. Svendsen的团队进一步从人类胎儿皮质样本中分离培养了一种神经祖细胞系，然后诱导GDNF的表达，并标准化了细胞产物的生产。该产品的1/2a期临床研究结果最近发表在《自然医学》上，首次表明工程化同种异体神经祖细胞可以安全地移植到人类中枢神经系统中。

临床前研究验证了产品的安全性和有效性。

为了评估最佳剂量，将2L CNS10-NPC-GDNF注射到SOD1大鼠的腰髓的五个部分中。最大可行剂量分别为10，000、50，000、100，000和250，000细胞/升。对照组包括接受载体的SOD1大鼠和接受载体或MFD的野生大鼠。

研究人员发现，不同的细胞剂量在发病时间、寿命、脊髓损伤、同侧或对侧后肢疼痛等方面没有显著差异。在小型猪模型中，将体积为10升的CNS10-NPC-GDNF注射到10个部位，注射剂量分别为20，000、50，000和200，000个细胞/升。人特异性抗体可检测到GDNF在腰髓腹角的表达。

1/2a期临床研究结果显示产品良好的安全性

CNS10-NPC-GDNF被单侧移植到18名ALS参与者的腰脊髓中。第一剂量组接受了10次单侧注射，每个位置20万个细胞，总共200万个细胞；第二个剂量组每个部位接受50万个细胞，总共500万个细胞。受试者的住院时间为5天，并在移植后1、2、3、6、9和12个月进行了为期一年的随访评估。

89%的低剂量组和67%的高剂量组，在术后反映了手术部位的感觉障碍、感觉异常、疼痛、不适等症状。在9名受试者中，治疗侧的下肢疼痛持续了6个月以上，其中5名受试者的疼痛等级不低于5级。对于上述长期疼痛，5名受试者接受了加巴喷丁治疗，另外4名受试者则没有使用处方止痛药。

由于CNS10-NPC-GDNF是一种同种异体产物，因此所有受试者都接受了免疫抑制治疗，其中12人在1年内没有更改或者打乱疗程。另外6位受试者的情况如下：2位受试者分别在第4个月和第9个月后因不良反应停止免疫抑制治疗；1位受试者自愿停药约1个月；1位受试者由于不良反应做出轻微的调整，但依然完成了1年的疗程；1位受试者在第2个月出现头痛，并用环孢菌素替代他克莫司直到疗程结束。

常见不良事件包括跌倒、肢体疼痛、恶心、背部疼痛和肌肉无力，但这些通常与ALS，免疫抑制治疗和手术相关。

治疗效果评价

使用ALSFRS-R量表对患者的症状进行评估，研究人员发现，接受治疗腿部的病情发展速度，比未治疗腿部要慢很多。虽然两者之间并未出现显著性差异，但在低剂量组，相对最大差异体现在第12个月；而在高剂量组的全部时间点中，接收治疗腿部的相对病情发展速度持续减缓。

死亡病例分析

在细胞移植后的14至42个月，低剂量组的8人以及高剂量组的6人死于ALS。研究人员收集了这13名受试者的大脑和脊髓，分析移植物的存活情况以及病理变化。检测结果显示，GDNF只存在于接受细胞移植的部位。与非ALS对照组相比，ALS患者的胆碱乙酰转移酶阳性脊髓运动神经元显著减少。然而，ChAT阳性神经元在受试者的治疗侧和非治疗侧并无显著性差异。