加速批准肿瘤药撤回在“提速”

美国FDA加速批准（Accelerated Approval）政策于1992年为应对HIV/AIDS危机而制定，如今已被FDA在多个疾病领域用于加快药物的批准。

该计划于2012年根据《食品药品安全与创新法案》（FDASIA）编入法律。加速批准允许根据安全性和有效性的初步证据及提前批准药物，同时需要申请者进行药物批准上市后的验证性研究以验证药物临床益处。

自1992年以来，大多数加速批准被用于肿瘤学和血液学适应症，将获得挽救生命的抗癌疗法平均时间可以提前3.4年。

据笔者统计，截止2021年12月31日，FDA共批准了278项加速批准申请，其中肿瘤药物为167项，占比达到了60%。

在肿瘤药物167项加速批准适应症中，正在进行验证性试验66项，已完成验证性试验并获得FDA最终批准83项，撤回18项。

FDA加速批准肿瘤药物

FDA加速批准肿瘤药物中，PD1类药物无疑是最大的受益者。

默沙东的Keytruda(pembrolizumab)和百时美施贵宝的Opdivo(nivolumab)分别有17项和11项适应症获得FDA加速批准，遥遥领先，位居前两位。

诺华的Gleevec(imatinib mesylate)也有6项适应症获得FDA加速批准，紧随其后。

不过巧合的是：Keytruda和Opdivo都有2项加速批准适应症撤回，5项加速批准适应症正在进行批准上市后的验证性临床试验。

而Gleevec的6项加速批准适应症全部“转正”（完成上市后验证性试验并获得FDA最终批准）。

当然，如果药物上市后的验证性试验没有证明其临床益处，加速批准药物需要撤回（可以由公司自愿撤回，也可以在公开听证会后被FDA撤回）。

去年以来，以PD（L）1类药物加速批准适应症撤回事件备受关注。仅在2021年，该类药物加速批准适应症撤回事件就达到了5项：默沙东Keytruda的1项，百时美施贵宝Opdivo的1项，基因泰克（罗氏）Tecentriq(atezolizumab)的2项，阿斯利康的Imfinzi (durvalumab)的1项。

而在去年6月FDA加速批准渤健的阿尔茨海默症新药Aduhelm（aducanumab，商品名）上市，更是让FDA加速批准政策受到包括临床专家在内的广泛争议。

FDA加速批准肿瘤药物适应症撤回“提速”

不可否认的是，与此同时，近年来获得FDA加速批准肿瘤药物适应症撤回也有“提速”的趋势（包括撤回数量和加速批准后撤回时间）。

FDA加速批准肿瘤药物撤回事件中，最早获得加速批准的是普强（辉瑞）的Celebrex(celecoxib)，1999年12月23日获得FDA批准作为常规辅助手段减少家族性腺瘤性息肉病患者中腺瘤性结直肠息肉的数量。该适应症于2012年6月8日撤回，从加速批准到撤回时间长达约12.5年（149.6个月），从而创造了肿瘤药物获FDA加速批准到撤回的最长时间记录。

而最早遭遇撤回加速批准适应症的是基因泰克（罗氏）Avastin (bevacizumab)与紫杉醇联合用于未接受过化疗的转移性HER2阴性乳腺癌患者，该适应症于2011年11月18日撤回。

有意思的是，Keytruda用于铂类化疗和至少一种其他先前疗法治疗后出现疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）适应症于2019年6月17日获FDA获得加速批准后，于2021年3月30日就被公司撤回，从而创造了肿瘤药物获FDA加速批准到撤回的最短时间记录，仅为21.4个月。

总之，FDA加速批准肿瘤药物适应症撤回事件中，涉及到2010年之前（1999年-2010年）批准的药物适应症为6项，2011年之后（2011年-2021年）翻倍达到了12项。前者加速批准到撤回平均时间为97.2个月，而后者平均时间已缩短到了55.0个月。

需要指出的是，目前肿瘤药物中加速批准适应症正在进行验证性试验高达66项，而并非每项都会取得成功成为最终的幸运者！