几乎全票通过！昨晚，FDA又开了一个ODAC会议，可能会改变FDA的审批态度...(附：会议全程录像）

这是一场看上去不起眼，但却有着重要意义的ODAC会议。不起眼的原因在于，该会议并非针对某个产品或某家公司，对于资本市场的影响也没有此前的FDA专家咨询委员会那样剧烈，关注人数也并不多。但同时，因为针对的不是某一家公司的产品，而是一整个赛道，对所有布局该靶点的公司，乃至有着类似情况的其他同类产品，都或多或少有着参考作用，可能会改变，或某种程度上预示了未来FDA的审批态度，因此又有着重要的意义。北京时间4月22日凌晨5点，FDA结束了4个小时的，针对PI3K类药物的肿瘤药物咨询委员会（ODAC），17名与会专家以16票赞成，1票弃权的压倒性票数认为：未来PI3K抑制剂在血液瘤中的适应症批准，需要活性药物的随机对照数据支持。与FDA此前的宽松态度截然相反。

接连“拉胯”的PI3K抑制剂

PI3K（磷酸肌醇3-激酶）是参与细胞信号传导和功能的重要二级信使，早在30多年前就已经被发现。

其介导的信号传导通路也被认为在细胞的增值、分化、凋亡等货都过程中发挥着关键作用，对肿瘤耐药性也有很大的影响。同时，其亚型也是常见的肿瘤突变基因，还能抑制抑癌基因的表达，有研究表明PI3K信号异常与多种癌症有关，包括我们常见的肺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌等。

看上去似乎是一个十分有潜力的靶点：机制明确、广泛分布在多个癌种里。

于是大小药企纷纷跟进，在完成了关键技术突破后，2014年吉利德的Zydelig率先获批，用于治疗3种B细胞淋巴瘤的治疗，包括包括复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和小细胞淋巴瘤（SLL）。

随后，Infinity、拜耳、诺华、TGTherapetics的PI3K抑制剂产品接连获批。

其中，除了诺华的Alpelisib被批准用于治疗PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌外，其他的4款产品的适应症均为血液肿瘤。

也能看出，血液瘤是PI3K比较容易突破的圈子，可惜好景不长。

PI3K在开发过程中遇到的一个主要麻烦就是，要么不良反应太强，要么效果太弱，很难找到合适的亚型和剂量选择。

2016年，吉利德的Zydelig在获批2年后，在临床试验中出现严重不良事件，被FDA和EMA给予警告和调查，随后吉利德也不再对Zydelig投入精力，并在今年1月14日自愿撤回治疗FL和SLL的适应症。

半个月后，TGTherapetics暂停了其PI3K产品Umbralisib用于治疗CLL和SLL的临床试验，原因可能是因为Umbralisib被FDA调查是否会增加患者死亡的风险。

又过了1天，拜耳撤回了其PI3K产品Copanlisib在欧盟用于治疗MZL的上市申请。

而早在去年12月，Infinity已经自愿撤回其PI3K产品用于治疗FL的适应症。

还有一款更加不幸的产品——MEIPharma的PI3K抑制剂zandelisib，上个月直接被FDA拒批了，公司股价当日大跌近60%。

其余血液瘤领域的4款PI3K抑制剂也无一幸免，全部遭遇重大安全性问题，一个潜力靶点，其相关产品竟然接连“拉胯”至此，让人大跌眼镜。

FDA的态度变化

在没有发现这样“有规律”的安全性问题前，FDA对待PI3K抑制剂的态度还是非常欢迎，诺华、Infinity、拜耳的产品都获得过加速批准。

但是接连出现安全性问题的情况让FDA做了回顾性分析并在发布在了昨天的ODAC会议资料中，资料表示，6项随机临床试验显示，4款已上市的PI3K抑制剂可能引起毒性而缩短血液肿瘤患者的预期寿命。

啥意思？用了药，缩了瘤，结果患者因为副作用提前死亡了。

FDA肿瘤卓越中心主任RichardPazdur博士称：这样的观察结果是“史无前例”的。

这样促使了本次ODAC会议的召开，FDA也在反思，自己之前基于单臂试验就给予血液瘤PI3K产品加速批准的策略是不是有问题。

毕竟单臂试验没有对照组，看不出安全性问题，以替代终点作为主要终点也很难更直接的证明药物对患者治疗的终极意义——延长寿命的作用。

这就是为什么，OS永远是硬终点。

FDA提出了在会前提出了3点想法：1、提倡用更稳妥的的剂量爬坡，进行剂量选择，最好通过早期随机对照试验完成。2、应当避免使用“单臂试验”作为监管策略，而更多采用随机对照试验。3、全面收集和分析OS数据，还是要将这个最重要的临床结果纳入考量之中。

在昨晚的会议上，尽管议程中的讨论十分激烈，在结果上大家还是基本保持了一致。唯一一位投出弃权票的专家，他的理由也非常耐人寻味：“谁也不能预知未来，万一以后有一个效果‘十分炸裂’的单臂试验结果出来，我们批不批呢？”

结语

PI3K抑制剂的问题有可能会成为未来FDA批准肿瘤药物时的一根心头刺，尽管这次会议只是讨论PI3K抑制剂类产品，但谁也无法保证别的产品在申报加速批准时，会不会受此影响，被要求再多做一个随机对照试验，或再多等个一年半载，等OS数据出来了再说。从PI3K抑制剂的角度来说，目前在全球范围内，针对血液瘤的使用证仍是重要难题。或许我国在此布局的企业，如恒瑞、百济、信达、阿诺、和黄等，都有个弯道超车的机会。与危机并存的，通常是机遇。

附：ODAC会议全程录像

参考资料：

https://endpts.com/when-os-is-the-ultimate-safety-endpoint-fda-leaders-question-single-arm-trials-amid-scrutiny-of-pi3k-drugs-for-blood-cancer/

https://endpts.com/fdas-oncology-adcomm-to-review-pi3k-inhibitors-in-blood-cancers-in-april/

https://endpts.com/fdas-odac-votes-unanimously-that-future-pi3k-inhibitors-should-include-randomized-data-for-blood-cancers/

https://endpts.com/crowded-rheumatoid-arthritis-category-gets-jak-reality-check-while-tnf-stalwarts-continue-to-dominate-study/

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