坐过山车的普克鲁胺，跑马拉松的齐瑞索韦 | 行业观察

数周前，国内生物技术公司研发的两个抗病毒药物接连发布Ⅲ期研究积极结果。其一是开拓药业的普克鲁胺用于新冠轻中症患者治疗，另一是爱科百发的齐瑞索韦针对婴幼儿呼吸道合胞病毒（RSV）感染。值得一提的是，它们均是对应机制药物在各自适应症领域发布的全球首个Ⅲ期临床数据。

在新冠疫情初期，我国科学家即发现新冠病毒是通过ACE2受体蛋白进入人体细胞，但此前将已上市的ACE2（血管紧张素转换酶2）抑制剂用于新冠治疗，都未看到明显的疾病改善。普克鲁胺是首个ACE2和TMPRSS2（跨膜蛋白酶丝氨酸2）降解剂、雄激素受体抑制剂，在新冠治疗上取得Ⅲ期研究积极数据，被证明可降低轻中症患者的住院和死亡率。

另一个产品齐瑞索韦，在爱科百发公布的新闻稿中即提到，其是全球首个成功在儿童患者人群中完成关键Ⅲ期研究的RSV抗病毒药物。

RSV感染是婴幼儿群体中的常见病，也是导致5岁以内儿童死亡的一个重要原因。但该适应症却是药物研发的重灾区，多家制药公司曾尝试研发RSV的疫苗或药物，但绝大多数以失败告终。全球目前获批RSV相关适应症的产品仅阿斯利康的palivizumab（帕利珠单抗），但也仅能用于高风险早产儿的RSV感染预防，不能起到抗病毒作用。

可以预测，这两个公布数据的药物一旦获批上市，作为首创新药，它们将改变对应疾病的治疗格局。

艰难又精彩的临床转化之路

上述产品的研发，也体现出中国生物技术公司在转化医学方面的探索能力。此前国内这方面能力一直为业界所诟病：一方面，跟进式研发产品经常照搬国外临床研究方案，包括适应症和剂量选择等；另一方面，国内临床研究机构也缺乏首创新药的转化经验。

这两个抗病毒药物的开发过程，打破了原有的定势思维。有专家在研发客采访时曾提到，转化医学是对疾病、靶点、适应症的深刻认识，之后实现化腐朽为神奇。在普克鲁胺和齐瑞索韦的研究中，都充分展现了转化医学的妙手生香。

普克鲁胺开发用于新冠治疗最初来自统计数据透露出的一点端倪。作为雄激素受体（AR）抑制剂，普克鲁胺此前被开发用于晚期前列腺癌治疗，且已进入Ⅲ期临床阶段。但新冠疫情暴发后，开拓创始人童友之博士观察数据时发现，新冠男性成年患者的重症率高于女性，而小孩不易感染，他就此猜测新冠病毒感染严重程度可能与雄激素水平有关。

随后，童友之注意到有文献提及新冠病毒进入细胞的关键蛋白ACE2和TMPRSS2表达量受雄激素受体正向调控，而普克鲁胺恰巧可与AR受体结合并下调AR基因表达量。

之后，开拓用普克鲁胺在癌细胞和肺细胞上开展的体外研究结果，证实了他的猜想。另外，国外AppliedBiology总裁兼首席医学官AndyGoren博士也发表文章称雄激素脱发患者更容易感染新冠且病情容易恶化，这也提示新冠严重程度可能与雄激素相关。

但这只是开头。随后开展的普克鲁胺用于新冠治疗的临床研究一波三折。

研究刚开始，就遇到中国新冠疫情阶段性结束，研究只能就此耽搁。而后国外疫情又起，开拓果断抓住机会，与上述提到的AppliedBiology公司签订合作协议，启动产品在国外的临床研究。

之后普克鲁胺首先在巴西研究者发起的IIT研究中取得初步积极结果，提示普克鲁胺可将重症新冠患者的死亡风险降低92%（3.7%vs47.6%），并缩短平均住院时间9天（5天vs14天）。但该研究结果在国际上受到质疑。鉴于此，开拓在美国等数个国家启动了多项针对轻中重症新冠患者的Ⅲ期注册研究，严格执行随机对照的研究设计。

然而，新的难关也因此接踵而至。2021年即将结束时，开拓公布普克鲁胺针对非住院新冠患者的美国Ⅲ期研究中期分析结果，数据显示试验组和对照组的差异没有统计学意义。这一消息传出，股价跳水一度超过80%。

不过身处漩涡的开拓仍然在坚持，前期深入研究让其对药物作用机理表现自信。今年初召开的JMP年会上，开拓解释未能取得中期积极结果的原因是对照组住院事件发生数太少，另外，研究没有专门入组未接种过疫苗或有高危因素的患者。

在这点上，开拓没有照搬国外新冠抗病毒药物的临床设计方案，也潜在扩大了普克鲁胺治疗新冠的适用人群范围。之后，开拓决定让研究继续扩大患者招募数量。在此次发布的Ⅲ期结果中，研究组人数增加到730例，中期分析时才348例，研究入组人数较此前扩大超1倍。

普克鲁胺的研究犹如坐过山车，在不到两年时间里，经历各种跌宕起伏。而齐瑞索韦的开发更像是在跑马拉松——一个抗病毒药的临床研究前后做了8年。

齐瑞索韦是爱科百发成立之初从罗氏引进的，爱科百发创始人邬征博士是该药化学结构的共同发明人，这是他在罗氏担任病毒部负责人时亲自立项研发的。不巧的是，彼时罗氏战略调整，产品研发面临停摆，为此他决定成立公司开启研发接力，那时齐瑞索韦刚刚完成临床前研究。

所以爱科百发接手后，第一时间要筹划开展产品的首次人体研究（FIH）。此时是2014年，国内药审改革尚未启动，对于FIH的研究经验更是缺乏，这成为摆在爱科百发面前的一大难题。邬征只得选择曲线救国，先去澳洲启动Ⅰ期临床。2014年底，齐瑞索韦的FIH研究启动，在澳洲分别完成了成人和婴幼儿群体的首次给药。之后在2016年9月，齐瑞索韦在中国的临床研究申请也获得批准。

但该产品研发还面临另一个难点，即如何让研究在婴幼儿患者中顺利完成。齐瑞索韦近期公布的Ⅲ期数据，针对的正是RSV感染的婴幼儿住院患者。据爱科百发介绍，RSV在婴幼儿中的未满足临床需求比成人更大，所以首先开展婴幼儿Ⅲ期研究，但婴幼儿研究有很多前置条件，如需进行额外的PK桥接试验及毒理研究等。

另外，婴幼儿研究在实操上也有诸多困难。有文献提及国内目前儿童临床研究数量稀少且经验不足，2020年中国登记在案与儿童相关的临床研究仅145项。国内可开展未上市新药儿童临床研究的机构数量较少，同时儿童受试者招募也相对困难，其参加临床试验需要首先征得监护人同意。

齐瑞索韦在澳大利亚完成婴幼儿的首次给药后，又在全球8个不同国家或地区开展了一项名为VICTOR的国际多中心临床Ⅱ期研究，这一研究入组了72名儿童，于2016年8月启动，并于2019年11月完成，耗时超过3年。

这之后在中国进行的Ⅲ期研究启动，从2019年12月获批进行到结果公布，花了近2年半时间，入组了300多名婴幼儿。爱科百发完成了这场持久战，2020年10月，齐瑞索韦获国家药监局突破性治疗品种认定。若从该化合物分子的设计时点算起至今，真可谓十年磨一剑。

完成全球上市注册仍需披荆斩棘

两个产品接下来都将进入上市申请环节。根据新闻稿内容，开拓正积极推进普克鲁胺在中国、美国及其他国家和地区的紧急使用授权（EUA）许可。爱科百发则提到在2022年中会首先向中国监管机构提交新药上市申请。

而作为首创新药，产品通常瞄准全球市场，两个产品的临床研究布局也的确着眼于此。普克鲁胺仍有两项针对新冠治疗的Ⅲ期研究正在进行，其中一项研究针对重症患者，另一项针对美国以外国家包括中国等地区的轻症患者。爱科百发也在网站上提到，齐瑞索韦于去年在美国启动Ⅰ期临床研究。

只是对于研发首创新药的中国生物技术公司而言，产品实现国内外同步上市并非易事，至今完成这一目标的国内公司寥寥无几，毕竟各国的临床实践和药品注册法规要求不尽相同。齐瑞索韦已获NMPA突破性疗法认定，未来国内监管机构接受其上市申请可能性较大，但何时能登陆国外市场还很难预测。而普克鲁胺以当前数据获得中、美EUA授权，两地或许都需要其与监管机构作进一步沟通。

齐瑞索韦国外上市的不确定性，主要可能来自跨国公司同类产品的竞争。齐瑞索韦是RSV融合蛋白小分子抑制剂，通过与病毒F蛋白结合从而阻止病毒侵入人体细胞，还可以阻断病毒通过细胞与细胞间融合感染细胞。它目前在国内同机理药物研发中进度遥遥领先，投资机构预测其若上市可拥有3~4年的市场独占期。

但国外情况不同，就在齐瑞索韦Ⅲ期研究公布结果后不到一周，辉瑞即通过收购ReViral引进RSV在研产品sisunatovir，这一产品的作用机理与齐瑞索韦类似，目前也已在婴幼儿中开展Ⅱ期临床研究，且FDA已授予其快速通道资格。在新冠疫情期间，我们已见证辉瑞对新产品临床研究的推进能力，sisunatovir可能接下来会与齐瑞索韦展开国外研究资源的争夺。不过simulator的中国权益已于去年许可给联拓生物。

此外，中国公司研发的首创新药在国际市场注册申报，还会因为此前在first-in-class药物研发方面积累的国际声誉较少而遇到阻碍。普克鲁胺当下可能就需要去说服国外的监管机构相信它取得的Ⅲ期积极数据并非偶然事件。最近美国的Veru公司也公布其新冠候选药物sabizabulin的Ⅲ期临床中期分析结果，数据显示可降低55%高风险住院患者死亡风险，该药物作用机制也与雄激素受体阻断有关，此前开发目标同样是晚期前列腺癌。与普克鲁胺不同的是，这次没有太多人再质疑sabizabulin的数据toogoodtobetrue。

目前还不知道这样的认可对普克鲁胺在国外的上市注册是利好还是利空。中国未来需要更多的首创新药冒尖出来，共同用数据证明实力。如果普克鲁胺另外几个针对新冠治疗的临床研究也都取得阳性结果，国外学术界和监管机构的态度会不会立马改变呢？