O药终止两项临床，GSK与默克分道扬镳，吉利德50亿美元合作太失败？MNC数十亿美元合作背后的逻辑是什么？

从BMS到默沙东与阿斯利康，全球制药巨头们近来似乎陷入了从甜蜜合作到分道扬镳的“临床研发失败”怪圈。

1+1未必大于2

与BMS达成36亿美元合作的Nektar公司，近来遭遇两项临床研究失败。

3月14日，BMS和Nektar共同宣布了III期临床试验PIVOT IO-001研究的首次分析结果。该项研究评估了偏向性IL-2 bempegaldesleukin联合PD-1单抗纳武利尤单抗（Opdivo）一线治疗不可切除或转移性黑色素瘤的疗效，独立数据监测委员会（DMC）的分析结果显示，双药治疗组未能显示出相较于单药组的临床获益。据悉，基于该研究未能达到无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）主要终点，且第3个主要终点总生存期（OS）在第一次中期分析中也没有统计学意义上的改善，两家公司决定揭盲并不对研究终点进行额外分析。

同时，BMS和Nektar还将终止招募并揭盲正在进行中的联合疗法用于黑色素瘤辅助治疗的PIVOT-12研究，这两项研究中的患者将被告知他们在试验中所接受的治疗方式，并和医师商议后决定后续治疗方案的调整。

自2018年官宣总额高达36亿美元的全球开发战略以来，BMS与Nektar在开发联合癌症疗法的合作不断深入，尤其是Nektar的长效IL-2免疫刺激疗法bempegaldesleukin（NKTR-214）与Opdivo的联合应用，曾被FDA授予突破性疗法认定，治疗初治无法切除或转移性黑色素瘤患者。此外，NKTR-214还获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗IIb至IV期黑色素瘤。

虽然两项针对治疗黑色素瘤的临床相继终止，但bempegaldesleukin与Opdivo的联合治疗仍有针对肌层浸润性膀胱癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌等另外四项研究正在展开，其中关于肾细胞癌和尿路上皮癌的两项临床试验的初步研究结果定于今年上半年公布。

作为免疫疗法的两大“扛把子”，BMS宣布O药联合疗法遭遇临床试验失败的次日，默沙东宣布终止K药一项联合疗法的临床试验。

昨日，默沙东宣布其重磅炸弹Keytruda与阿斯利康的PARP抑制剂Lynparza的联合疗法在先前治疗过的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中并未能优于目前临床常用的抗雄激素疗法，决定终止Keytruda-Lynparza组合疗法的研发。

试验结果显示，与强生Zytiga或辉瑞Xtandi相比，Keytruda-Lynparza联合疗法未能进一步延长mCRPC患者的生命，也没能阻止肿瘤进展。值得注意的是，作为全球最畅销的PD-1与最畅销的PARP抑制剂，K药与Lynparza均是各自治疗领域内的佼佼者。但两个重磅炸弹产品的联用，却未能取得1+1＞2的效果。

甚至，更糟糕的情况是，Keytruda-Lynparza联合疗法还导致了mCRPC患者3-5级药物相关严重副作用的发生率增长。在此次III期Keylynk-010试验的中期分析结果遭遇了惨败后，默沙东决定遵循独立数据监测委员会的建议，尽早停止组合疗法的研发试验。

九死一生而不悔

如果梳理全球制药巨头如今的研发管线不难发现，通过收购、投资、授权合作等模式，实现对自身新药研发管线的拓宽，是大药企加速药物研发脚步过程中普遍会选择的战略。

一方面，对已上市药物而言，通过联用寻求扩大适应证范围、提高单药治疗效果的机会；另一方面，大药企也在积极寻找那些尚处于临床阶段但展示出优于现有治疗方案的临床试验数据的药物，通过项目授权引入或收购、投资公司的方式将它们纳入自身的研发体系，培养成为下一个业绩增长点。

虽然这种外部合作能够快速补充自身管线，但大药企前期动辄数亿美元甚至数十亿美元巨额资金投入换来的项目，面临着临床试验失败、市场竞争格局变化、项目研发重心调整而终止合作与研发的“竹篮打水一场空”般的不确定性。

正如50亿美元合作却几乎全部打水漂的吉利德，与Galapagos达成的为期10年合作几乎被看作近年来最失败的交易之一。

GSK与默克关于结合抗PD-L1和TGF-β抑制的双功能融合蛋白Bintrafusp alfa研发的失败，也让业界感到遗憾。Bintrafusp alfa过去优异的临床数据让这一疗法被宣传为Keytruda未来强有力的竞争对手，但是Bintrafusp alfa在过去一年内遭遇四项II/III期临床研究失败，让GSK与默克不得不终止研发。这项首付款达3亿欧元、总交易金额37亿欧元的强强联合也就此作罢。Bintrafusp alfa研发项目的终止，更让众多“跟进者”重新审视起PD-L1/TGF-β双抗临床研究的价值。

有数据显示，当前全球排名前十的跨国药企中，60%~70%的产品都是通过对外合作进入管线的。有国内药企负责人曾对E药经理人表示，虽然面临巨大的研发风险，但寻找新的重磅药物与业绩增长的新动力关乎着大药企的生存与发展。授权合作作为当前最为流行的创新模式，大药厂通过“买买买”的授权交易能够快速补充管线甚至掌握一些疾病领域、新靶点研究的先机。