左:Sana正在开发融合技术,通过第一步,识别特定的靶膜,第二步,将融合体与靶膜拉到一起,从而促进融合,将各种有效载荷输送到特定细胞。右:利用人iPSC制造低免疫原性治疗性细胞。
Sana由基于 CRISPR 核心技术改造 CAR-T 和TCR-T疗法的先驱Juno Therapeutics原班人马创办,并在成立两个月时,获得了一项来自哈佛大学许可的技术,其可以生产低免疫原性干细胞,从而为开发新型细胞疗法提供了原始材料,对提升细胞疗法的研究速度有很大帮助。
公司管线潜在适应症广泛,涵盖肿瘤、肝脏相关遗传疾病、血红蛋白病(包括镰状细胞病和β地中海贫血)、糖尿病、中枢神经系统疾病、心血管疾病等。目前,这些管线均处于临床前研究阶段,预计2022年陆续进入临床研究阶段。
这种新的疗法由3部分组成:
1)VivoVec体内递送平台:可以直接在患者体内产生抗癌的CAR-T细胞(VivoCAR-T),避免了此前“自体细胞疗法”复杂的体外细胞改造过程,同时降低了患者可能出现副作用的概率,比如细胞因子释放综合征。
2)TumorTag靶向分子平台:经过两周T细胞在体内扩增后,患者接受TumorTag,该分子可与癌细胞结合,将它们标记为让VivoCAR-T细胞攻击的靶标,因此使用特定靶向分子可让CAR-T疗法靶向不同的癌症类型。
3)RACR/CAR体内细胞扩增/控制平台:最后,患者接受PACR/CAR,可以通过在CAR-T细胞表面同时表达雷帕霉素激活细胞因子受体(RACR),让成功转染的CAR-T细胞的增殖受到外来药物的控制。整个过程就像在患者的身体内生成了一个“抗癌细胞大军”,然后向这支军队发送准确的信号,告诉它们应该如何杀死肿瘤细胞。
3.Century Therapeutics
核心技术:iPSC衍生的CAR-iNK和CAR-iT细胞疗法
其中主要候选产品CNTY-101为iPSC来源的通用型CAR-iNK疗法,被改造为表达CD19 CAR、可溶性IL-15与EGFR安全开关。具体来说:1)使用Allo-EvasionTM技术删除β2M以消除HLA-1的表达,防止自体T细胞杀伤;加入HLA-E表达,以结合NKG2A,防止自体NK细胞杀伤;2)纳入稳态细胞因子IL-15,增加持久性和功能性;3)安全开关可允许通过注射西妥昔单抗的ADCC作用抹除表达EGFR的细胞,旨在必要时在体内快速清除细胞。
CNTY-101结构示意图
Century预计在2022年年中为CNTY-101(iNK,用于治疗B细胞淋巴瘤)提交IND。第二个候选产品CNTY-103(iNK)旨在治疗胶质母细胞瘤,预计在2023年上半年提交IND。第三个候选产品CNTY-102(γδiT)旨在进一步改善B细胞恶性肿瘤的治疗,计划在2023年下半年提交IND。第四个候选产品CNTY-104(iNK)正在开发用于治疗急性髓细胞白血病,预计将于2024年年中提交IND。
4.Shoreline Biosciences
核心技术:iPSC衍生的NK和巨噬细胞疗法
5.Artiva Biotherapeutics
核心技术:通用型NK细胞疗法
2月26日,Artiva宣布完成B轮1.2亿美元融资,融资所得将用于推进其NK细胞疗法开发计划并扩大正在进行的研发活动。
目前Artiva的研发管线集中在两个方向:
1)AB-101,一种与单克隆抗体结合使用的通用NK细胞疗法。Artiva计划今年将AB-101与抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)联合用于治疗复发的难治性B细胞淋巴瘤。
2)用于治疗HER2+实体瘤的新型HER2特异性CAR-NK细胞疗法AB-201和用于治疗B细胞恶性肿瘤的CD19特异性CAR-NK细胞疗法AB-202。计划2022年进入临床试验。
6.Caribou Biosciences
核心技术:通用型CAR-T和NK细胞疗法
一般的CRISPR系统由切割DNA的核酸酶和引导核酸酶在特定位点进行切割的向导RNA分子组成,可发挥编辑目标基因组位点的功能。但CRISPR系统偶尔会发生脱靶编辑,这可能对细胞功能造成有害影响。Caribou开发的chRDNA是一种高度特异性的RNA-DNA混合向导分子,能引导比任何向导RNA分子都要精确的基因组编辑。
Caribou正在将chRDNA与CRISPR酶协同使用来开发“现货型”CAR-T和NK细胞疗法。
公司管线中进展最快的CB-010是一款CD19 CAR-T细胞疗法,目前正在复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中进行临床Ⅰ期试验。CB-010也是第一个进入临床的“现货型”CAR-T细胞疗法,CAR-T细胞基因组中的PD-1被基因编辑技术破坏了,在临床前研究中,这一疗法也表现出了更持久的抗肿瘤活性。
7.科济药业
核心技术:创新靶点CAR-T、通用型CAR-T
科济药业在CAR-T的布局上非常多样化,既有全球唯一获得IND临床试验许可的全球潜在同类首创Claudin18.2 CAR-T,以及全球潜在同类首创的GPC3 CAR-T,又有靶向热门靶点CD19、BCMA的CAR-T。
除了具有强大竞争力的产品外,拥有先进的平台和技术也是科济药业的显著优势。例如:
1)增强实体瘤疗效的下一代技术:CycloCAR (细胞因子和趋化因子负载的嵌合抗原受体)。
CycloCAR-T细胞通过设计表达细胞因子IL-7和趋化因子CCL21,有望显著增强针对实体瘤CAR-T细胞的疗效。T细胞的募集、存活和增殖是CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的重要限制。IL-7 作为一种细胞因子,可以增强CAR-T细胞的增殖和存活,而 CCL21作为一种趋化因子,可以驱动淋巴细胞和树突状细胞募集到肿瘤部位。
2)同种异体CAR-T平台:THANK(Target to Hinder the Attack of NK细胞)-uCAR。
β2M基因通常被敲除以避免宿主T细胞对于同种异体CAR-T细胞的排异。但是,缺乏β2M基因的同种异体CAR-T细胞会被宿主的NK细胞排异,导致同种异体CAR-T细胞的增殖和持久性降低。为了解决这个问题,一种识别NK细胞表面蛋白-NKG2A的CAR被装载到同种异体CAR-T细胞中,以阻止宿主NK细胞的攻击,这就是THANK-uCAR 技术。
研究数据表明,在NK细胞存在的情况下,THANK-uCAR T细胞比TCR/β2M双敲除同种异体T细胞能更好地存活和增殖。
此外还有Combo-CAR技术,探索CAR-T疗法与其他疗法的最佳组合,通过克服敌对的肿瘤微环境来提高CAR-T细胞疗法的疗效等
8.Adaptimmune
核心技术:TCR-T
SPEAR,即特异性肽段增强亲和力受体,是Adaptimmune独有的TCR-T细胞疗法平台。TCR是T细胞表面特异性识别抗原和介导免疫应答的受体,自然产生的TCR难以识别癌蛋白,这是因为癌蛋白与体内的其他“自身蛋白”非常相似。SPEAR首先鉴别出癌细胞特有的HLA展示的抗原片段,然后筛选出与这一抗原片段结合的TCR并且对它们进行进一步的基因工程改造,增强TCR与抗原片段的亲和力,从而提高对T细胞的激活。
9.Sonoma Biotherapeutics
核心技术:Treg细胞疗法
魔方评分:⭐⭐⭐⭐
总部位于宾夕法尼亚州费城的临床阶段生物制药公司CARISMA Therapeutics孵化自宾夕法尼亚大学,致力于开发工程化巨噬细胞的分化和专有细胞治疗平台,这些细胞在先天性和适应性免疫应答中起着关键作用。
公司的创始团队包括CAR-T细胞领域的知名专家,宾大Perelman医学院细胞免疫疗法中心血液肿瘤学教授Saar Gill和Michael Klichinsky博士。该公司的技术平台主要建立在Klichinsky博士的论文上,Gill和Carl June是该研究的指导教授。
巨噬细胞根据来源不同、分化不同与肿瘤的关系复杂。肿瘤相关巨噬细胞更多是与肿瘤增长相关,而有些巨噬细胞具有肿瘤杀伤活性。CT-0508在体外转染识别HER2的抗体、并控制在诱导炎症的M1表型,与肿瘤HER2结合后会激活CAR-M、释放激活细胞因子,令肿瘤微环境由冷变热。CT-0508临床前研究中显示,不仅对HER2阳性肿瘤有效,而且对HER2阴性的肿瘤也有杀伤作用,功能上类似原位肿瘤疫苗。
2022年1月10日,Moderna与Carisma共同宣布,双方达成一项合作协议,将结合 Carisma 的工程巨噬细胞技术与 Moderna 的 mRNA 和脂质纳米颗粒(LNP)技术来开发体内 CAR-M 疗法,专注于癌症免疫治疗。根据协议,Carisma 将获得 4500 万美元的预付款和 Moderna 价值 3500 万美元的投资,也将有资格获得开发、监管和商业里程碑付款。Carisma 将负责药物发现和优化,Moderna 将负责合作产生的任何临床开发和商业化。